El liceo Gabriela Mistral fue creado por el Ministerio de Educación, mediante Decreto Nº 1687 del 13 de Marzo de 1946. Como Liceo de Experimentación de las nuevas tendencias pedagógicas de la época, que incluía la educación mixta.

En su calidad de Establecimiento Educacional inicio sus labores educativas el 22 de Abril de 1946, en el Local ubicado en Calle Carrión Nº 1738 de la Comuna de Santiago. Posteriormente se traslado a Avenida Independencia Nº 1809, frente a la calle Los Nidos.

En sus comienzos el Liceo contó con una matriculas de 104 alumnos, de humanidades, con una planta de 20 profesores y un Consejero Vocacional, siendo su primera Directora la profesora Eufemia Ruffinatti de Mena.

Posteriormente a su creación oficial siendo su Directora Titular la Sra. Olga Schachtebec, el Estado a través del Ministerio de Educación construyo el actual edificio ubicado en Avenida Independencia Nº 1225 – Comuna de Santiago. A partir de 1992 paso a depender de la nueva Comuna de Independencia.

Durante la década del 60 y producto de las nuevas transformaciones de la educación, perdió el carácter de experimental transformándose en Liceo Científico Humanista, situación que se mantiene hasta hoy día.

Actualmente el Liceo Gabriela Mistral A-15, se encuentra adscrito al régimen de Jornada Escolar Completa Diurna y cuenta además con una Jornada Vespertina de recuperación de estudios dos años en uno.